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破解基因密码

韩璐 来源:21世纪商业评论 2020-10-14
基因编辑不是洪水猛兽,产业化路上关卡重重。

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神秘的基因编辑技术正被资本所追逐。

10月13日,生物医药公司博雅辑因宣布,完成4.5亿元人民币的B轮融资。其由北京大学生命科学学院教授魏文胜创立,总部在北京,以基因编辑技术为基础,从事药物研究并开发创新疗法。

这项国内基因编辑领域最大的单笔投资,由三正健康投资领投,红杉资本中国基金等参与跟投。

在4天前,2020年诺贝尔化学奖,刚刚授予女科学家埃玛纽埃尔·沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentier)、珍妮弗·杜德纳(Jennifer A. Doudna),奖励其研发的基因编辑技术CRISPR-Cas9。

这是基因编辑的一次正名,它不再被视为洪水猛兽,然而,产业化的前路技术成熟度、临床风险、准入政策有诸多关卡。

上帝的手术刀

基因编辑有“上帝的手术刀”之称,由于涉及医学伦理和学术伦理,基因编辑生殖细胞一度是医学禁区。

其实,上世纪70年代,这种概念就已成型,无奈技术无法达到,八九十年代,相继出现锌指酶(ZFN,Zinc Finger)、TALEN(中文名为“转录激活因子样效应物核酸酶)技术,这些方法非常复杂,一直到2012年,两名女科学家发明CRISPR技术,可以用相对简单的“剪切、粘贴”精准定点编辑DNA序列,使得从基因层面治疗甚至根除疾病成为可能。

CRISPR技术刚好生逢其时,等到了一个合适的时机。

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基因编辑是从基因层面治疗疾病,2000年开始,个人基因组测序成本大幅下降,从起初的1亿美元已降至100美元,且能实现大通量基因组的测序,测序新技术加深了人们对于疾病及其遗传机制的理解,否则编辑手法再高明,也无从下手。

同期,医疗领域出现两个重要突破:一个是基因疗法,因临床试验事故,该疗法一度沉寂,近年来技术成熟,逐步有产品获批;一个是细胞疗法,从60年前开始,T细胞移植的治疗技术一直在迭代发展。

“赶上基因疗法和细胞疗法的成熟,基因编辑技术才真正进入舞台中央。”博雅辑因CEO魏东说,针对一些疾病,基因编辑可从细胞和基因组层面提供解决方案,与传统化学制药路径完全不同。

他解释,传统的小分子、大分子药物均作用在蛋白质层面,而蛋白质由DNA转录成为RNA,再由RNA翻译后形成,自身不停更新,不可能一次性根治;基因编辑疗法,直接作用于基因本身,理论上能实现根本治愈,且对于若干疾病有明确基因致病机理的,明确知道编辑哪个点位,技术的开发效率非常高。

2013年后,有院校和医药公司陆续基于CRISPR开发药物,基因编辑在国外渐成投资热点。2016年,基因编辑疗法企业CRISPR Therapeutics、Editas Medicine 、Intellia Therapeutics三家接连登陆纳斯达克上市。

博雅辑因是中国在该领域的早期探索者之一,创立于2015年,创始人为北京大学生命科学学院教授、博士生导师魏文胜,魏东于2018年加入,此前在多家生物制药企业领导创新药研发。他告诉《21CBR》记者,前三年,团队的探索集中在基因编辑的科学转化上,包括服务、诊断、治疗等,直到2018年,他们才决定募集资金,专注于最有价值和自身实力最强的方向,研发进入临床的产品。

此前,博雅辑因已先期完成3亿元融资,由IDG资本、礼来亚洲基金等机构参与(本轮进行了跟投),也是行业内首个B轮融资的本土企业。

治癌的新思路

过去两年,博雅辑因已经利用融资,打造出四大平台:体内基因编辑治疗平台、高通量基因组编辑筛选平台、造血干细胞以及T细胞基因编辑治疗平台,其中,T细胞平台所研究的便是治癌的热点技术:CAR-T。

在人体免疫系统中,T细胞可以狙击肿瘤细胞,之所以罹患癌症,往往与T细胞防御失灵有关,一种治疗思路是“重启”T细胞,比如疫苗,另一种是直接提取T细胞,进行“改装”活化,使它能重新认识并杀死肿瘤细胞,这是CAR-T的治疗逻辑。

魏东解释,T细胞属于免疫系统的一部分,不同个体间会产生免疫排斥反应,现在CAR-T治疗均采用自体细胞;而自体CAR-T因人而异,须从患者身上提取定制,制成2-3袋注射剂,根据不同情况回输,剩余的冷冻保存,这样制备成本高。

比如,已获批的两款自体CAR-T产品——诺华的Kymriah、Kite的Ysecarta,在美国的定价,分别高达47.5万美元、37.3万美元,还不包括其他住院开支。

另外,有患者经过多轮治疗,处于末线状态,免疫系统、T细胞脆弱,也会降低疗效。

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博雅辑因做的是通用型CAR-T,以基因编辑技术去除若干特定基因,实现健康供体T细胞进入患者体内,去避免免疫排斥。

“异体CAR-T可理解为通用型CAR-T,就和日常药物一样,实现批量生产,根据所需剂量,输注即可。”魏东说。这样,CAR-T更像传统的药物制剂,用来治疗癌症。

2021年,博雅辑因针对血液肿瘤的通用CAR-T项目会进入临床。魏东预计,产品一旦获批上市,成本可降至现在的1/10,甚至1/100。

同时,公司在进行造血干细胞基因编辑疗法的研究,采用自体造血干细胞,用于地中海贫血等贫血病治疗。

适应症方面,公司重点布局在癌症和遗传病两大方向,各技术平台首先聚焦在某个特别突出的疾病,达到临床意义上的验证后,再拓宽适应症。

以进行中的地中海贫血治疗试验为例,博雅辑因修复入组患者的基因缺陷,弥补血红蛋白的缺失,涉及工艺非常复杂,要从病人身上取得造血干细胞,在体外制备再回输,一旦实现临床概念验证后,治疗第二种血液疾病就很简单。

“只要改变中间的一个sgRNA即可,别的东西是一模一样的。”魏东说。

中美的临床竞争

早在诺奖肯定之前,基因编辑在学界已晋级为一门“显学”。《科学》《自然》杂志上,几乎每周都有技术新进展的论文。

所幸,技术真正腾飞在2013年以后,中国生物技术领域的投入已有相当规模,中美研究几乎同时起步,在技术实力上无太大差距,但在临床转化上,中国略显滞后。

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国内基因治疗的临床转化采取“双轨制”,可由研究者发起,也可由CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)批准之后开展注册性临床试验,后者是产品商业化的唯一途径,走这一流程,要投入大量资本、时间,且配置完整的团队。

2018年前后,CRISPR基因编辑技术在美国已进入注册型临床试验,中国大部分集中在研究者发起的试验,即便已受理的注册性临床试验,实际在美国或欧洲进行,国内尚无一例申报成功,尤其贺建奎事件后,监管层的管控更为谨慎。

博雅辑因正与监管层沟通中,并在广州建成GMP生产和质控基地,为大规模临床做准备,不过,其技术平台尚处于早期研发和转化阶段,仍要在临床转化上投入时间和资本,这也是新一轮融资的重要意图。

当然,一切依然要非常小心。

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人类完整的基因序列拥有30亿对碱基,科学家发现的基因仅2万多个,超过90%的基因密码未被破解,是否与疾病相关?敲除或者更改后是否有长远影响?现在,这些不得而知。

基因编辑确实存在风险,脱靶效应是最大的不确定性,要足够多的数据,才能确保安全性,即便技术非常精准,真正应用到体内,精准度和副作用表现上会有差异。

“要等到一个完美的技术是不可能的,新的治疗技术要临床不断验证,看得见数据,才能确定风险和收益,再复盘有多少优化的空间。”魏东告诉《21CBR》记者,“我们会了解产品的安全性和潜在的副作用,通过大量动物实验,确保工艺稳定,实现低风险和高潜在获益。”

大家的共识是,基因编辑可允许应用于体细胞,比如造血干细胞,但严禁用于生殖细胞,确保不会遗传给下一代。


(编辑:陈晓平)
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